La rivoluzione degli agonisti del recettore GLP-1 nella lotta all’obesità è soltanto l’inizio. Mentre semaglutide, tirzepatide e retatrutide ridefiniscono gli standard di efficacia, decine di nuove molecole sono in fase di sviluppo preclinico e clinico con l’ambizione di superare anche questi risultati. La domanda non è più “è possibile trattare l’obesità con i peptidi?” — la risposta è inequivocabilmente sì — ma piuttosto “fino a che punto possiamo arrivare?”.
Il retatrutide — che nel nostro blog chiamiamo TRIPLE-G per le sue tre G (GLP-1, GIP, Glucagone) — rappresenta la terza generazione di questa rivoluzione. La semaglutide ha aperto la strada come prima generazione (mono-agonista GLP-1), la tirzepatide ha alzato l’asticella come seconda generazione (doppio agonista GIP/GLP-1), e ora il TRIPLE-G porta il concetto al livello successivo attivando tre recettori contemporaneamente. Per un confronto dettagliato, leggi semaglutide vs tirzepatide vs retatrutide.
In questo articolo esploriamo la pipeline delle molecole di nuova generazione, le tecnologie emergenti e le implicazioni più ampie di una potenziale “soluzione” all’epidemia globale di obesità. Per le ultime notizie e aggiornamenti dal mondo della ricerca, consulta anche la nostra pagina dedicata alle news sui peptidi dimagranti nel 2026. Per una classifica aggiornata dei composti attualmente disponibili, consulta i migliori peptidi per la perdita di peso nel 2026.
Lo Stato dell’Arte: Dove Siamo Oggi
Prima di guardare al futuro, è utile fotografare il presente. I tre composti che definiscono lo stato dell’arte attuale rappresentano tre generazioni successive:
| Generazione | Composto | Meccanismo | Perdita peso max | Status |
|---|---|---|---|---|
| 1a gen. | Semaglutide 2.4mg | Mono-agonista GLP-1 | ~15-17% | Approvato (Wegovy) |
| 2a gen. | Tirzepatide 15mg | Doppio agonista GIP/GLP-1 | ~22-26% | Approvato (Zepbound) |
| 3a gen. | TRIPLE-G (retatrutide) 12mg | Triplo agonista GIP/GLP-1/Glucagone | ~24-26% | Fase 3 (TRIUMPH) |
Il pattern è chiaro: ogni generazione aggiunge un recettore target e incrementa l’efficacia. Ma questo approccio “additivo” ha un limite naturale — esistono solo un numero finito di recettori metabolici rilevanti. Le molecole future esplorano sia il perfezionamento del multi-agonismo sia approcci radicalmente diversi.
CagriSema: la Combinazione Semaglutide + Amilina
Il Composto
CagriSema (Novo Nordisk) rappresenta un approccio diverso dal multi-agonismo: è una combinazione fissa di due molecole distinte somministrate insieme:
- Semaglutide 2.4mg: l’agonista GLP-1 già approvato
- Cagrilintide 2.4mg: un analogo dell’amilina a lunga durata d’azione
L’Amilina: il Terzo Ormone della Sazietà
L’amilina è un ormone co-secreto con l’insulina dalle cellule beta pancreatiche dopo i pasti. I suoi effetti includono:
- Rallentamento dello svuotamento gastrico (complementare al GLP-1)
- Riduzione della secrezione di glucagone post-prandiale
- Soppressione dell’appetito attraverso l’area postrema del tronco encefalico
- Riduzione dell’assunzione di cibo mediata da meccanismi neurali distinti da quelli del GLP-1
L’aspetto cruciale è che l’amilina e il GLP-1 agiscono attraverso vie neurali complementari: il GLP-1 agisce principalmente sull’ipotalamo (nucleo arcuato), mentre l’amilina agisce sull’area postrema e sul nucleo del tratto solitario. La loro combinazione produce un effetto sinergico sulla sazietà che è superiore alla somma dei singoli effetti.
Risultati Clinici
Lo studio REDEFINE-1 (Fase 3) ha mostrato risultati notevoli:
- Perdita di peso media del 22,7% a 68 settimane con CagriSema
- Confronto diretto con semaglutide 2.4mg da sola: 15,8%
- Il 6,9% in più rispetto alla sola semaglutide conferma la sinergia amilina-GLP-1
- L’obiettivo dichiarato di Novo Nordisk è raggiungere il 25%+ di perdita di peso nelle formulazioni ottimizzate
Implicazioni per la Ricerca
CagriSema dimostra un principio fondamentale: la combinazione di peptidi che agiscono su vie neurali diverse può superare i limiti dei singoli agonisti. Questo apre la porta a ulteriori combinazioni inesplorate.
Survodutide: il Doppio Agonista con Focus Epatico
Il Composto
Survodutide (BI 456906, Boehringer Ingelheim/Zealand Pharma) è un doppio agonista GLP-1/Glucagone che si distingue per un profilo d’azione particolarmente favorevole sulla steatosi epatica.
Meccanismo d’Azione
A differenza del TRIPLE-G (che è un triplo agonista con componente GIP), survodutide combina solo GLP-1 e glucagone, ma con un rapporto di attività ottimizzato:
- Il componente GLP-1 riduce l’appetito e migliora il metabolismo glucidico
- Il componente glucagone stimola la lipolisi epatica, aumenta il dispendio energetico e promuove l’ossidazione degli acidi grassi nel fegato
Questo profilo lo rende particolarmente efficace nella riduzione del grasso epatico, un obiettivo critico nella gestione della steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD, precedentemente nota come NAFLD/NASH).
Dati Clinici sulla MASLD
I risultati dello studio di Fase 2b sulla MASLD sono stati eccezionali:
- Risoluzione della steatoepatite (MASH) nell’83% delle persone trattate con la dose più alta
- Miglioramento della fibrosi epatica di almeno un grado nel 64% dei partecipanti
- Perdita di peso concomitante del 18-19% a 48 settimane
Questi dati posizionano survodutide come uno dei candidati più promettenti non solo per l’obesità, ma specificamente per la MASLD — una condizione che colpisce circa il 30% della popolazione adulta globale e per la quale esistono pochissime opzioni di trattamento approvate.
Studi di Fase 3
Il programma di Fase 3 SYNCHRONIZE comprende studi sulla MASLD con fibrosi, sull’obesità e sul diabete di tipo 2. I risultati completi sono attesi nel biennio 2026-2027.
Pemvidutide: un Altro Doppio Agonista GLP-1/Glucagone
Il Composto
Pemvidutide (ALT-801, Altimmune) è un altro doppio agonista GLP-1/Glucagone in sviluppo, con un profilo simile a survodutide ma alcune differenze nella farmacocinetica e nel rapporto di agonismo.
Risultati Preliminari
Lo studio MOMENTUM di Fase 2 ha mostrato:
- Perdita di peso del 15,6% a 48 settimane con la dose di 2.4mg
- Riduzione significativa del grasso epatico (>50% rispetto al basale)
- Profilo di sicurezza favorevole con tassi di reazioni iniziali gastrointestinali inferiori rispetto ad alcuni competitori
Pemvidutide è attualmente in Fase 2b per l’obesità e in studi dedicati per la MASLD. La sua posizione competitiva dipenderà in larga misura dai risultati delle Fasi 3 dei concorrenti.
Semaglutide Orale ad Alto Dosaggio
La Rivoluzione della Via Orale
Uno dei limiti pratici dei peptidi GLP-1 è la necessità di somministrazione sottocutanea. Novo Nordisk ha sviluppato una formulazione orale di semaglutide (Rybelsus) già approvata per il diabete di tipo 2 a dosaggi di 3, 7 e 14mg. Tuttavia, l’efficacia sulla perdita di peso a questi dosaggi è modesta.
Il programma REDEFINE include ora semaglutide orale a dosaggi molto più elevati:
- 25mg e 50mg orali (rispetto ai 14mg attualmente approvati)
- Tecnologia SNAC (sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate) per l’assorbimento gastrico
Come Funziona l’Assorbimento Orale
I peptidi sono normalmente distrutti dall’acidità gastrica e dalle proteasi intestinali. La tecnologia SNAC supera questo ostacolo:
- L’SNAC crea un microambiente a pH elevato intorno alla compressa nello stomaco
- Questo protegge il peptide dalla degradazione acida
- L’SNAC facilita l’assorbimento transepiteliale del semaglutide attraverso la mucosa gastrica
- Solo una piccola percentuale del peptide viene effettivamente assorbita (~1%), ma la dose elevata compensa
Risultati Clinici
Lo studio OASIS-1 con semaglutide orale 50mg ha mostrato:
- Perdita di peso del 17,4% a 68 settimane
- Risultati comparabili alla formulazione sottocutanea da 2.4mg
- Profilo di sicurezza simile, con tassi di nausea leggermente superiori all’inizio del trattamento
Implicazioni
Se confermati in Fase 3, questi risultati rappresenterebbero un cambio di paradigma: le persone che preferiscono evitare la somministrazione sottocutanea — una percentuale significativa — avrebbero accesso alla stessa efficacia in una compressa quotidiana. Questo potrebbe ampliare enormemente il numero di chi ne beneficia.
Agonisti Orali Non-Peptidici del GLP-1
Piccole Molecole che Mimano i Peptidi
Un filone di ricerca particolarmente affascinante è lo sviluppo di piccole molecole non-peptidiche che attivano il recettore GLP-1. A differenza dei peptidi, queste molecole:
- Sono chimicamente stabili nell’ambiente gastrico
- Hanno biodisponibilità orale elevata senza bisogno di tecnologie SNAC
- Possono essere prodotte a costi significativamente inferiori
- Sono brevettabili con strutture chimiche completamente nuove
I Candidati Principali
Danuglipron (Pfizer): un agonista orale non peptidico del GLP-1 in Fase 2. I primi risultati hanno mostrato perdita di peso del 6-8% a 32 settimane con formulazione a rilascio immediato. Una formulazione a rilascio modificato (una volta al giorno) è in fase di ottimizzazione.
Orforglipron (Eli Lilly): un agonista orale non peptidico del GLP-1 in Fase 3. I dati di Fase 2 (studio GZGI) hanno mostrato perdita di peso fino al 14,7% a 36 settimane — risultati notevoli per un composto orale non peptidico. Il programma ATTAIN di Fase 3 è in corso.
Il Potenziale Democratizzante
Se gli agonisti orali non peptidici raggiungessero un’efficacia comparabile alle somministrazioni sottocutanee, le implicazioni sarebbero enormi:
- Costi di produzione drasticamente inferiori (sintesi chimica vs. produzione peptidica)
- Nessuna catena del freddo necessaria
- Maggiore compliance (compressa vs. somministrazione sottocutanea)
- Accessibilità globale ampliata, inclusi i paesi a basso e medio reddito
Approcci di Terapia Genica
Il Concetto
Un approccio radicalmente diverso è la terapia genica per l’espressione a lungo termine di agonisti GLP-1. L’idea è semplice nel concetto, ma complessa nell’esecuzione: inserire nel genoma della persona un gene che codifica per un analogo del GLP-1, ottenendo una produzione endogena continua del peptide.
Stato della Ricerca
Studi preclinici in modelli murini hanno dimostrato la fattibilità del concetto:
- Somministrazione di vettori AAV (virus adeno-associati) che codificano per analoghi del GLP-1
- Espressione del peptide per mesi o anni dopo una singola somministrazione
- Perdita di peso significativa e sostenuta nei modelli animali
- Miglioramento del profilo metabolico comparabile alla somministrazione cronica del peptide
Sfide
Le sfide rimangono formidabili:
- Dosaggio irreversibile: una volta inserito il gene, non è possibile “spegnerlo” se la persona sviluppa reazioni indesiderate
- Immunogenicità: i vettori AAV possono scatenare risposte immunitarie
- Variabilità dell’espressione: difficile calibrare il livello esatto di peptide prodotto
- Regolamentazione: le terapie geniche richiedono percorsi regolatori ancora più complessi dei composti tradizionali
- Costi: le terapie geniche attuali costano centinaia di migliaia di euro
Prospettive Temporali
La terapia genica per l’obesità è realisticamente a 10-15 anni dalla pratica clinica, se non di più. Tuttavia, il concetto è scientificamente solido e potrebbe rappresentare la “cura definitiva” per l’obesità in un futuro lontano.
Strategie di Combinazione
Oltre il Singolo Composto
Un trend emergente è l’uso di combinazioni di molecole con meccanismi complementari. Il razionale è analogo a quello della terapia antiretrovirale per l’HIV o della chemioterapia combinata: attaccare la malattia da più angolazioni contemporaneamente.
Combinazioni in Fase di Studio
GLP-1 + Amilina (CagriSema, discusso sopra)
GLP-1 + Attivina/Miostatina
- Bimagrumab (anticorpo anti-recettore attivina tipo II) + semaglutide
- L’inibizione della miostatina promuove la crescita muscolare, compensando la perdita di massa magra associata alla perdita di peso rapida
- Risultati preliminari promettenti: perdita di grasso superiore con preservazione della massa muscolare
GLP-1 + Agonisti del Recettore della Melanocortina (MC4R)
- Setmelanotide (agonista MC4R approvato per obesità genetica) in combinazione con agonisti GLP-1
- Potenziale sinergia attraverso la via leptina-melanocortina
GLP-1 + Inibitori SGLT2
- La combinazione di agonisti GLP-1 con inibitori SGLT2 (come empagliflozin) è già utilizzata nella pratica clinica per il diabete e mostra effetti additivi sulla perdita di peso e sulla protezione cardiometabolica.
Medicina Personalizzata e Farmacogenomica
Il Problema della Variabilità Individuale
Un aspetto spesso trascurato è l’enorme variabilità nella risposta individuale ai peptidi anti-obesità. Nello stesso studio clinico, con lo stesso composto alla stessa dose, alcune persone perdono il 30% del peso corporeo mentre altre ne perdono meno del 5%. Capire perché è una delle sfide più importanti della ricerca futura.
Biomarcatori Predittivi
I ricercatori stanno identificando biomarcatori genetici, epigenetici e metabolomici che predicono la risposta ai diversi composti:
- Polimorfismi del recettore GLP-1: varianti del gene GLP1R che influenzano l’affinità di legame
- Profilo del microbioma intestinale: la composizione della flora batterica influenza il metabolismo dei peptidi e la risposta al trattamento
- Varianti del gene FTO: il principale gene di suscettibilità all’obesità, che modula la risposta alle molecole
- Livelli basali di GLP-1 endogeno: le persone con livelli endogeni più bassi tendono a rispondere meglio agli agonisti esogeni
Algoritmi di Selezione
In futuro, è ipotizzabile che un profilo farmacogenomico guidi la selezione del composto ottimale per ogni persona:
- Profilo con variante GLP1R A → semaglutide
- Profilo con predominanza glucagonale → TRIPLE-G (retatrutide)
- Profilo con deficit di amilina → CagriSema
- Profilo con MASLD predominante → survodutide
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L’Obesità Diventerà un “Problema Risolto”?
L’Ottimismo Scientifico
Con peptidi capaci di produrre perdite di peso del 20-25% — paragonabili alla chirurgia bariatrica — e una pipeline ricca di candidati ancora più efficaci, è lecito chiedersi: l’obesità diventerà un problema “risolto” come molte malattie infettive?
Gli argomenti a favore sono convincenti:
- L’efficacia delle molecole attuali è già sufficiente a portare la maggioranza delle persone obese sotto la soglia di sovrappeso
- La pipeline futura promette efficacia ancora superiore
- Le formulazioni orali e le terapie geniche renderanno il trattamento più accessibile
- I benefici si estendono oltre il peso: cardioprotettivi, epato-protettivi, metabolici
Le Sfide Persistenti
Tuttavia, diversi ostacoli suggeriscono cautela nell’ottimismo:
Accessibilità economica: i peptidi GLP-1 costano attualmente migliaia di euro all’anno. Anche con formulazioni orali più economiche, la copertura universale è una sfida.
Natura cronica del trattamento: l’obesità è una condizione cronica. Alla sospensione del composto, il peso viene riacquistato nella maggioranza dei casi — un fenomeno noto come rebound (in media, il 60-70% del peso perso viene recuperato entro 12 mesi dalla sospensione). Questo implica un trattamento potenzialmente a vita.
Risposte dell’organismo a lungo termine sconosciute: nessun peptide GLP-1 è stato studiato per decenni di uso continuo. Le risposte dell’organismo a 20-30 anni rimangono sconosciute.
Perdita di massa muscolare: la perdita di peso rapida comporta una perdita significativa di massa magra (fino al 25-40% della perdita totale è massa muscolare). Le strategie per mitigare questo problema (esercizio di resistenza, combinazioni con anti-miostatina) sono ancora in fase di ottimizzazione. Per approfondire, leggi il nostro articolo su peptidi e composizione corporea.
Determinanti sociali: l’obesità è profondamente radicata in determinanti socioeconomici — accesso al cibo sano, ambiente urbano, stress, sonno, livello di istruzione — che nessuna molecola può modificare.
Considerazioni Etiche e Sociali
La Medicalizzazione del Peso Corporeo
L’avvento di peptidi altamente efficaci per la perdita di peso solleva questioni etiche significative:
- Chi dovrebbe avere accesso: solo chi ha un BMI > 30? Anche chi ha un BMI > 25? Chiunque desideri perdere peso?
- Pressione sociale: il rischio che la disponibilità di composti “facili” aumenti la pressione sociale sulla magrezza
- Equità: nei sistemi sanitari pubblici, la copertura di trattamenti costosi per l’obesità sottrae risorse ad altre patologie?
L’Impatto Economico
L’obesità costa ai sistemi sanitari centinaia di miliardi all’anno in comorbidità (diabete, malattie cardiovascolari, alcuni tumori). Se i peptidi anti-obesità riducono efficacemente queste comorbidità, il costo del trattamento potrebbe essere ampiamente ripagato dal risparmio sanitario a lungo termine. Diversi studi di farmacoeconomia suggeriscono un rapporto costo-efficacia favorevole, specialmente per le persone ad alto rischio.
Il Ruolo dell’Industria Alimentare
Una domanda provocatoria: se l’obesità diventa trattabile con i peptidi, diminuirà la pressione sull’industria alimentare per produrre cibi più sani? Il rischio di un “moral hazard” — “posso mangiare quello che voglio perché prendo il peptide” — è un tema di discussione attivo tra epidemiologi e politici sanitari.
Cronologia Attesa
Ecco una stima ragionevole delle tempistiche per le principali novità in arrivo:
| Composto/Tecnologia | Tipo | Timeline stimata |
|---|---|---|
| CagriSema | Combinazione GLP-1 + Amilina | Approvazione 2026-2027 |
| Survodutide | Doppio GLP-1/Glucagone | Approvazione 2027-2028 |
| Orforglipron | Agonista orale non peptidico | Approvazione 2027-2028 |
| TRIPLE-G (retatrutide) | Triplo agonista | Approvazione 2027-2028 |
| Semaglutide orale 50mg | Peptide orale ad alto dosaggio | Approvazione 2026-2027 |
| Pemvidutide | Doppio GLP-1/Glucagone | Fase 3 2026-2028 |
| Combinazioni avanzate | Multi-peptide | Fasi 2-3 2027-2030 |
| Medicina personalizzata | Genomica personalizzata | Adozione graduale 2028-2035 |
| Terapia genica | Gene therapy | Sperimentale 2030-2040 |
Conclusioni
Il futuro della ricerca sui peptidi anti-obesità è straordinariamente ricco di promesse. Dalla combinazione di amilina e GLP-1 agli agonisti orali non peptidici, dalla genomica personalizzata alla terapia genica, ogni filone di ricerca affronta un aspetto diverso della complessità dell’obesità come malattia metabolica.
Ciò che rende questo momento particolarmente entusiasmante è la convergenza di molteplici approcci innovativi: non stiamo semplicemente ottimizzando una singola classe di composti, ma esplorando simultaneamente paradigmi terapeutici fondamentalmente diversi. Il risultato più probabile è che, nel giro di un decennio, si disporrà di un arsenale terapeutico ampio e diversificato, capace di personalizzare il trattamento in base al profilo individuale di ogni persona.
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Riferimenti
- Novo Nordisk. “REDEFINE-1: CagriSema Phase 3 Results.” Comunicato stampa e presentazione ADA, 2025.
- Boehringer Ingelheim. “Survodutide Phase 2b Results in MASH.” Lancet. 2024.
- Altimmune. “MOMENTUM: Pemvidutide Phase 2 Obesity Results.” Comunicato stampa, 2024.
- Knop FK, et al. “Oral semaglutide 50 mg taken once daily in adults with overweight or obesity (OASIS 1).” Lancet. 2023;402(10403):705-719.
- Eli Lilly. “Orforglipron Phase 2 Results (GZGI Study).” N Engl J Med. 2023.
- Jastreboff AM, et al. “Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity.” N Engl J Med. 2023;389(6):514-526.
- Müller TD, et al. “Anti-obesity drug discovery: advances and challenges.” Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):201-223.
- Blüher M. “Obesity: global epidemiology and pathogenesis.” Nat Rev Endocrinol. 2019;15(5):288-298.
- Acosta A, et al. “Selection of Antiobesity Medications Based on Phenotypes.” Gastroenterology. 2021.
Le informazioni contenute in questo articolo sono destinate esclusivamente a scopi educativi e di ricerca scientifica. Non costituiscono consiglio medico, diagnosi o trattamento. Le tempistiche di approvazione indicate sono stime basate sulle informazioni pubblicamente disponibili e possono variare significativamente. Consultare sempre un professionista sanitario qualificato per decisioni riguardanti la salute.
Domande Frequenti
Qual è la differenza tra peptidi di prima, seconda e terza generazione?
La prima generazione (semaglutide) è un mono-agonista GLP-1 con perdita di peso massima del 15-17%. La seconda generazione (tirzepatide) è un doppio agonista GIP/GLP-1 che raggiunge il 22-26%. La terza generazione (retatrutide/TRIPLE-G) è un triplo agonista GIP/GLP-1/Glucagone con perdita di peso del 24-26%. Ogni generazione aggiunge un recettore target e incrementa l’efficacia.
Cos'è CagriSema e come funziona?
CagriSema è una combinazione fissa di semaglutide 2.4mg e cagrilintide 2.4mg (analogo dell’amilina) sviluppata da Novo Nordisk. Agisce su vie neurali complementari: il GLP-1 sull’ipotalamo e l’amilina sull’area postrema, producendo un effetto sinergico sulla sazietà. Nello studio REDEFINE-1 ha mostrato una perdita di peso del 22,7% a 68 settimane.
Quando saranno disponibili i peptidi orali per la perdita di peso?
Semaglutide orale ad alto dosaggio (50mg) e orforglipron (agonista orale non peptidico di Eli Lilly) sono i candidati più avanzati, entrambi con approvazione stimata nel 2026-2028. Semaglutide orale 50mg ha mostrato il 17,4% di perdita di peso nello studio OASIS-1, comparabile alla formulazione iniettabile. Orforglipron ha raggiunto il 14,7% in Fase 2.
La terapia genica potrà curare l'obesità in modo definitivo?
La terapia genica per l’obesità è concettualmente solida ma ancora in fase preclinica, con studi su modelli murini che mostrano espressione a lungo termine di analoghi GLP-1 dopo una singola somministrazione. Le sfide principali includono dosaggio irreversibile, immunogenicità e costi elevati. La pratica clinica è realisticamente a 10-15 anni di distanza.
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