Il panorama dei peptidi per il controllo del peso corporeo è dominato da tre molecole che rappresentano altrettante generazioni di innovazione: semaglutide, tirzepatide e retatrutide. Il retatrutide — che nel nostro blog chiamiamo TRIPLE-G per le sue tre G (GLP-1, GIP, Glucagone) — è il primo triplo agonista in fase di sviluppo clinico avanzato, e promette di cambiare le regole del gioco.
Se il semaglutide era la ruota, il tirzepatide era il motore, TRIPLE-G è l’auto completa.
In questo confronto analizziamo le differenze fondamentali tra i tre composti, attingendo ai dati degli studi clinici pubblicati su riviste peer-reviewed, per offrirti una visione chiara e aggiornata.
Meccanismo d’Azione: dal Singolo al Triplo Agonismo
La differenza più rilevante tra le tre molecole risiede nel numero e nel tipo di recettori attivati.
Semaglutide — Singolo Agonista GLP-1
Il semaglutide agisce esclusivamente sul recettore del GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1). Sviluppato da Novo Nordisk, è un peptide di 31 aminoacidi modificato con un acido grasso C18 che ne prolunga l’emivita a circa 7 giorni, consentendo la somministrazione settimanale. È commercializzato come Ozempic (diabete di tipo 2) e Wegovy (gestione del peso).
Il suo meccanismo si basa su tre pilastri principali:
- Riduzione dell’appetito tramite azione sui centri ipotalamici della sazietà
- Rallentamento dello svuotamento gastrico, che prolunga la sensazione di pienezza
- Miglioramento della secrezione insulinica glucosio-dipendente
Tirzepatide — Doppio Agonista GIP/GLP-1
Il tirzepatide, sviluppato da Eli Lilly, rappresenta la seconda generazione. È un doppio agonista che attiva contemporaneamente i recettori del GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) e del GLP-1. Commercializzato come Mounjaro (diabete) e Zepbound (obesità).
Il peptide è composto da 39 aminoacidi con un linker C20 diacido grasso. L’aggiunta del recettore GIP conferisce:
- Potenziamento dell’effetto insulinotropico, con miglior controllo glicemico
- Azione sul metabolismo lipidico, con effetti diretti sugli adipociti
- Sinergia recettoriale: l’attivazione combinata GIP/GLP-1 produce effetti superiori alla somma dei singoli agonismi
Retatrutide (TRIPLE-G) — Triplo Agonista GIP/GLP-1/Glucagone
Il retatrutide (LY3437943), anch’esso sviluppato da Eli Lilly, è il primo triplo agonista recettoriale in fase di sviluppo clinico avanzato. Ai recettori GIP e GLP-1, aggiunge l’agonismo del recettore del glucagone — ed è proprio questa terza “G” che ci ha ispirato il nome TRIPLE-G.
Questa terza componente introduce meccanismi assenti nei predecessori:
- Stimolazione della lipolisi epatica: il glucagone attiva la degradazione dei trigliceridi immagazzinati nel fegato
- Aumento del dispendio energetico: la termogenesi indotta dal glucagone incrementa il metabolismo basale
- Effetto sul tessuto adiposo bruno: promozione della dissipazione energetica sotto forma di calore
Il risultato è un approccio che non si limita a ridurre l’introito calorico, ma incrementa attivamente il consumo energetico — un paradigma completamente nuovo nella ricerca sui peptidi per l’obesità. Per approfondire la scienza dietro questi meccanismi, leggi come funzionano gli agonisti GLP-1.
Efficacia Clinica: i Dati a Confronto
Perdita di Peso
I dati provengono da studi clinici randomizzati e controllati con placebo, condotti su popolazioni con obesità o sovrappeso con comorbidità.
| Composto | Studio | Dose massima | Durata | Perdita di peso (%) |
|---|---|---|---|---|
| Semaglutide | STEP 1 | 2,4 mg/sett. | 68 settimane | -15,3% |
| Semaglutide | STEP 5 | 2,4 mg/sett. | 104 settimane | -15,2% |
| Tirzepatide | SURMOUNT-1 | 15 mg/sett. | 72 settimane | -22,5% |
| Tirzepatide | SURMOUNT-2 | 15 mg/sett. | 72 settimane | -14,7% (con T2D) |
| Retatrutide | Fase 2 | 12 mg/sett. | 48 settimane | -24,2% |
Il dato del retatrutide è particolarmente significativo per due ragioni: primo, è stato ottenuto a sole 48 settimane (contro le 68-72 degli altri studi), con una curva di perdita di peso che non mostrava ancora plateau; secondo, la dose massima non è stata ancora ottimizzata negli studi di Fase 3. Per un’analisi dettagliata dei dati, consulta l’articolo sugli studi clinici del retatrutide.
Percentuale di Partecipanti con Perdita ≥10%, ≥15%, ≥20%
| Soglia | Semaglutide (STEP 1) | Tirzepatide (SURMOUNT-1) | Retatrutide (Fase 2, 12 mg) |
|---|---|---|---|
| ≥5% | 86% | 96% | 100% |
| ≥10% | 69% | 89% | 93% |
| ≥15% | 51% | 78% | 83% |
| ≥20% | 32% | 63% | 63% |
Questi dati indicano che il tirzepatide e il retatrutide offrono una risposta più consistente, con percentuali più elevate di soggetti che raggiungono soglie di perdita di peso clinicamente significative.
Segnali di Adattamento e Tollerabilità
Reazioni Gastrointestinali Iniziali
Tutti e tre i composti condividono un profilo di risposte dell’organismo dominato da sintomi gastrointestinali, conseguenza diretta dell’agonismo GLP-1 e del rallentamento dello svuotamento gastrico. Sono segnali di adattamento che nella maggior parte dei casi si attenuano con il tempo. Per un approfondimento completo, leggi il nostro articolo sugli effetti collaterali degli agonisti GLP-1.
| Reazione | Semaglutide 2,4 mg | Tirzepatide 15 mg | Retatrutide 12 mg |
|---|---|---|---|
| Nausea | 44% | 31% | 35% |
| Diarrea | 30% | 23% | 22% |
| Vomito | 24% | 13% | 18% |
| Costipazione | 24% | 12% | 12% |
| Dispepsia | 9% | 9% | 8% |
Il semaglutide tende a mostrare tassi leggermente più elevati di nausea e vomito, verosimilmente per l’assenza dell’effetto modulatorio del GIP, che in tirzepatide e nel triplo agonista sembra mitigare la nausea. La componente glucagonica del TRIPLE-G non aggiunge reazioni gastrointestinali significative.
Risposte Non Gastrointestinali
- Frequenza cardiaca: tutti e tre causano un lieve aumento (1-4 bpm), tipico degli agonisti GLP-1.
- Pancreatite: rischio raro ma monitorato in tutti gli studi; non si osservano differenze significative tra i composti.
- Colelitiasi: il rischio di calcolosi biliare aumenta con la rapida perdita di peso, indipendentemente dal composto specifico.
- Risposte tiroidee: negli studi preclinici, tumori a cellule C della tiroide sono stati osservati nei roditori esposti a GLP-1 RA. Non confermato nell’uomo, ma rimane un’avvertenza nei foglietti illustrativi.
Tassi di Interruzione
| Composto | Tasso di interruzione |
|---|---|
| Semaglutide 2,4 mg | 7,0% |
| Tirzepatide 15 mg | 6,2% |
| Retatrutide 12 mg | 5,6% |
TRIPLE-G mostra il tasso di interruzione più basso, suggerendo una tollerabilità complessiva almeno pari ai predecessori, nonostante l’aggiunta del terzo agonismo recettoriale.
Stato di Sviluppo e Approvazioni
Semaglutide — Approvato e Consolidato
- FDA: approvato come Ozempic (2017, T2D) e Wegovy (2021, obesità)
- EMA: approvato in entrambe le indicazioni
- Esperienza post-marketing: milioni di persone trattate, profilo di sicurezza ben caratterizzato
- Formulazione orale: Rybelsus (semaglutide orale per T2D) già disponibile
Tirzepatide — Approvato e in Espansione
- FDA: approvato come Mounjaro (2022, T2D) e Zepbound (2023, obesità)
- EMA: approvato come Mounjaro (T2D); Zepbound in fase di rollout europeo
- Studi in corso: indicazioni aggiuntive per NASH/MASLD, apnea ostruttiva del sonno, insufficienza cardiaca
Retatrutide — Fase 3
- Stato: studi di Fase 3 (programma TRIUMPH) in corso
- Disponibilità: già accessibile in Europa come composto research-grade per la ricerca scientifica
- Studi in corso: TRIUMPH-1 (obesità), TRIUMPH-2 (T2D), TRIUMPH-3 (mantenimento a lungo termine), TRIUMPH-4 (esiti cardiovascolari)
Schemi Posologici e Titolazione
Tutti e tre i composti richiedono una titolazione graduale per minimizzare le reazioni iniziali gastrointestinali.
Semaglutide
- Inizio: 0,25 mg/settimana per 4 settimane
- Escalation: 0,5 mg → 1,0 mg → 1,7 mg → 2,4 mg (dose target)
- Periodo di titolazione totale: circa 16-20 settimane
Tirzepatide
- Inizio: 2,5 mg/settimana per 4 settimane
- Escalation: 5 mg → 7,5 mg → 10 mg → 12,5 mg → 15 mg (dose target)
- Periodo di titolazione totale: circa 20-28 settimane
Retatrutide
- Inizio: 0,5 mg/settimana per 4 settimane (nello studio di Fase 2)
- Escalation: il protocollo prevede incrementi graduali fino alla dose target di 12 mg
- I dettagli finali del protocollo di titolazione saranno definiti dagli studi di Fase 3
Effetti sulla Composizione Corporea
Uno degli aspetti più dibattuti nella ricerca sui GLP-1 RA è il rapporto tra massa grassa e massa magra persa durante l’utilizzo di questi peptidi.
La “Regola del 25%”
Con la maggior parte degli interventi di perdita di peso — dieta, esercizio o peptidi — circa il 25% del peso perso è costituito da massa magra (muscolo, acqua corporea, massa ossea), con il restante 75% di massa grassa. Questo rapporto è stato osservato anche con semaglutide nello studio STEP 1.
Tirzepatide e il Miglioramento del Rapporto
I dati dello studio SURMOUNT-1 con analisi DEXA suggeriscono che il tirzepatide potrebbe preservare leggermente meglio la massa magra, con un rapporto grasso/magra perso di circa 80:20 nelle dosi più alte.
Retatrutide: il Ruolo del Glucagone
La componente glucagonica del retatrutide è particolarmente interessante per la composizione corporea. Il glucagone:
- Stimola la lipolisi preferenzialmente nel tessuto adiposo viscerale
- Promuove la beta-ossidazione degli acidi grassi nel fegato
- Può favorire la preservazione della massa magra attraverso l’aumento del dispendio energetico (il corpo brucia più grassi e ha meno bisogno di catabolizzare proteine muscolari)
Sebbene i dati di Fase 2 siano promettenti, la conferma definitiva di un rapporto grasso/magra più favorevole con il retatrutide richiede le analisi DEXA complete degli studi TRIUMPH. Per un’analisi dedicata, leggi il nostro articolo su peptidi e composizione corporea.
Benefici Metabolici Oltre la Perdita di Peso
Steatosi Epatica (MASLD/NASH)
| Composto | Riduzione grasso epatico | Note |
|---|---|---|
| Semaglutide | -30-40% (STEP/SELECT) | Miglioramento istologico NASH |
| Tirzepatide | -50-55% (SYNERGY-NASH) | Risoluzione NASH nel 74% dei casi |
| Retatrutide | -fino all’86% (Fase 2 MASLD) | Il risultato più elevato mai registrato |
Il dato del retatrutide sulla steatosi epatica è straordinario e probabilmente legato all’effetto diretto del glucagone sulla beta-ossidazione degli acidi grassi epatici. Se confermato in Fase 3, potrebbe rappresentare la prima terapia realmente efficace per la MASLD/NASH.
Profilo Lipidico
Tutti e tre i composti migliorano il profilo lipidico, ma con pattern diversi:
- Semaglutide: riduzione trigliceridi (-15-20%), modesta riduzione LDL
- Tirzepatide: riduzione trigliceridi (-25-30%), miglioramento HDL
- Retatrutide: riduzione trigliceridi (-30-35%), effetto più marcato per la componente glucagonica
Protezione Cardiovascolare
Lo studio SELECT ha dimostrato che semaglutide 2,4 mg riduce del 20% gli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) in persone con obesità senza diabete. Tirzepatide ha studi CV in corso (SURPASS-CVOT). Per il retatrutide, lo studio TRIUMPH-4 indagherà gli esiti cardiovascolari, ma i risultati non saranno disponibili per diversi anni.
Disponibilità e Formato: Penna vs Liofilizzato
Semaglutide e Tirzepatide
Essendo molecole approvate, semaglutide e tirzepatide sono disponibili su prescrizione medica in Europa. Tuttavia, la carenza globale di fornitura, i costi elevati e le restrizioni assicurative ne limitano l’accessibilità. Vengono distribuiti in penne pre-riempite che, pur essendo comode, contengono conservanti e hanno condizioni di trasporto/stoccaggio non sempre trasparenti.
Retatrutide (TRIPLE-G) — Liofilizzato
Il triplo agonista è disponibile come peptide liofilizzato (polvere) per la ricerca. E il formato liofilizzato ha dei vantaggi importanti rispetto alle penne pre-riempite:
- Conservabile a temperatura ambiente prima della ricostituzione
- Lo ricostruisci tu con acqua batteriostatica — sai che è fresco
- Nessun conservante — prodotto puro
- Controllo totale sulla qualità, costo inferiore
Pensala come la differenza tra il sushi del supermercato e quello preparato al momento davanti a te.
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Tabella Riepilogativa: Tre Generazioni a Confronto
| Parametro | 1a gen: Semaglutide (Ozempic) | 2a gen: Tirzepatide (Mounjaro) | 3a gen: Retatrutide (TRIPLE-G) |
|---|---|---|---|
| Recettori target | GLP-1 | GLP-1 + GIP | GLP-1 + GIP + Glucagone |
| Sviluppatore | Novo Nordisk | Eli Lilly | Eli Lilly |
| Perdita peso max | ~15-17% | ~22-26% | ~24-26%+ |
| Fase clinica | Approvato | Approvato | Fase 3 |
| Somministrazione | SC settimanale | SC settimanale | SC settimanale |
| Riduzione grasso epatico | 30-40% | 50-55% | Fino a 86% |
| Formato | Penna pre-riempita | Penna pre-riempita | Liofilizzato (polvere) |
| MACE riduzione | -20% (SELECT) | In studio | In studio |
Conclusioni
Il confronto tra semaglutide, tirzepatide e retatrutide illustra un percorso evolutivo chiaro: ogni generazione aggiunge complessità recettoriale e, con essa, efficacia. Il semaglutide rimane la molecola con la maggiore quantità di dati clinici e post-marketing; il tirzepatide offre il miglior rapporto tra efficacia e disponibilità attuale; TRIPLE-G promette di ridefinire i limiti di ciò che un singolo peptide può fare, con benefici potenzialmente unici sulla composizione corporea e sulla steatosi epatica.
Per chi segue questo campo, la domanda non è più “se” il triplo agonismo funziona, ma “quanto meglio” funzionerà una volta che i dati degli studi TRIUMPH saranno disponibili.
Riferimenti Bibliografici
- Jastreboff AM, et al. “Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity.” N Engl J Med. 2022;387(3):205-216.
- Wilding JPH, et al. “Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity.” N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002.
- Jastreboff AM, et al. “Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial.” N Engl J Med. 2023;389(6):514-526.
- Lincoff AM, et al. “Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes.” N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232.
- Coskun T, et al. “LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist.” J Clin Invest. 2022.
- Sanyal AJ, et al. “Tirzepatide for Treatment of NASH.” N Engl J Med. 2024.
- Rosenstock J, et al. “Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes.” Lancet. 2023;402(10401):529-544.
Le informazioni contenute in questo articolo sono destinate esclusivamente a scopi educativi e di ricerca scientifica. Non costituiscono consiglio medico, diagnosi o trattamento. Consultare sempre un professionista sanitario qualificato.
Domande Frequenti
Qual è il peptide più efficace per la perdita di peso tra semaglutide, tirzepatide e retatrutide?
In base ai dati degli studi clinici, il retatrutide ha mostrato la perdita di peso media più elevata (24,2% a 48 settimane), seguito dal tirzepatide (22,5% a 72 settimane) e dal semaglutide (15,3% a 68 settimane). Il dato del retatrutide è particolarmente significativo perché ottenuto in un periodo più breve e con una curva ancora in discesa.
Perché il retatrutide ha meno effetti collaterali del semaglutide?
Il semaglutide tende a mostrare tassi più elevati di nausea e vomito rispetto al retatrutide, probabilmente per l’assenza dell’effetto modulatorio del GIP. Il tasso di interruzione per eventi avversi è del 7% per il semaglutide contro il 5,6% per il retatrutide. La componente glucagonica del triplo agonista non aggiunge reazioni gastrointestinali significative. Per approfondire, leggi la guida sugli effetti collaterali degli agonisti GLP-1.
Qual è la differenza tra formato liofilizzato e penna pre-riempita?
Il formato liofilizzato (polvere) del retatrutide è conservabile a temperatura ambiente prima della ricostituzione, non contiene conservanti ed è un prodotto puro. Le penne pre-riempite di semaglutide e tirzepatide contengono conservanti e hanno condizioni di trasporto e stoccaggio più restrittive. Il liofilizzato va ricostituito con acqua batteriostatica prima dell’uso.
Quale peptide è migliore per il fegato grasso (MASLD/NASH)?
Il retatrutide ha dimostrato la riduzione più elevata del grasso epatico mai registrata (fino all’86%), grazie al componente glucagonico che stimola la beta-ossidazione degli acidi grassi epatici. Il tirzepatide ha mostrato una risoluzione della NASH nel 74% dei casi, mentre il semaglutide riduce il grasso epatico del 30-40%. Per i dati dettagliati, consulta gli studi clinici del retatrutide.
Dove posso acquistare retatrutide per la ricerca in Europa?
Il retatrutide è disponibile in Europa come peptide research-grade in formato liofilizzato. È fondamentale scegliere fornitori con purezza HPLC di almeno il 98% e Certificato di Analisi verificabile. Aura Peptides è un fornitore europeo verificato che offre retatrutide con COA incluso e spedizione EU gratuita.
