Die Forschungslandschaft der Peptide zur Kontrolle des Körpergewichts wird von drei Molekülen dominiert, die drei Generationen der Innovation repräsentieren: Semaglutid, Tirzepatid und Retatrutid. Retatrutid — das wir in unserem Blog TRIPLE-G nennen, nach seinen drei G’s (GLP-1, GIP, Glukagon) — ist der erste dreifache Agonist in fortgeschrittener klinischer Entwicklung und verspricht, die Spielregeln zu ändern.
Wenn Semaglutid das Rad war, Tirzepatid der Motor, dann ist TRIPLE-G das fertige Auto.
In diesem Vergleich analysieren wir die grundlegenden Unterschiede zwischen den drei Verbindungen anhand von Daten aus klinischen Studien, die in Peer-Review-Zeitschriften veröffentlicht wurden, um dir eine klare und aktuelle Übersicht zu bieten.
Wirkmechanismus: Vom Einzel- zum Dreifach-Agonismus
Der relevanteste Unterschied zwischen den drei Molekülen liegt in der Anzahl und Art der aktivierten Rezeptoren.
Semaglutid — Einfacher GLP-1-Agonist
Semaglutid wirkt ausschliesslich auf den GLP-1-Rezeptor (Glucagon-Like Peptide-1). Entwickelt von Novo Nordisk, ist es ein 31-Aminosäuren-Peptid, modifiziert mit einer C18-Fettsäure, die die Halbwertszeit auf etwa 7 Tage verlängert und eine wöchentliche Anwendung ermöglicht. Zugelassen als Ozempic (Typ-2-Diabetes) und Wegovy (Gewichtsmanagement).
Sein Mechanismus basiert auf drei Hauptsäulen:
- Appetitreduktion durch Wirkung auf die hypothalamischen Sättigungszentren
- Verlangsamung der Magenentleerung, die das Sättigungsgefühl verlängert
- Verbesserung der Insulinsekretion in glukoseabhängiger Weise
Tirzepatid — Doppelter GIP/GLP-1-Agonist
Tirzepatid, entwickelt von Eli Lilly, repräsentiert die zweite Generation. Es ist ein doppelter Agonist, der gleichzeitig die GIP- (Glukoseabhängiges Insulinotropes Peptid) und GLP-1-Rezeptoren aktiviert. Zugelassen als Mounjaro (Diabetes) und Zepbound (Adipositas).
Das Peptid besteht aus 39 Aminosäuren mit einem C20-Fettsäure-Linker. Die Hinzunahme des GIP-Rezeptors bringt:
- Verstärkung des insulinotropen Effekts, mit besserer Blutzuckerkontrolle
- Wirkung auf den Fettstoffwechsel, mit direkten Effekten auf Adipozyten
- Rezeptorielle Synergie: Die kombinierte GIP/GLP-1-Aktivierung erzeugt Effekte, die grösser sind als die Summe der einzelnen Agonismen
Retatrutid (TRIPLE-G) — Dreifacher GIP/GLP-1/Glukagon-Agonist
Retatrutid (LY3437943), ebenfalls von Eli Lilly entwickelt, ist der erste dreifache Rezeptoragonist in fortgeschrittener klinischer Entwicklung. Zu den GIP- und GLP-1-Rezeptoren kommt der Agonismus am Glukagonrezeptor hinzu — und genau dieses dritte „G” hat uns den Namen TRIPLE-G inspiriert.
Diese dritte Komponente führt Mechanismen ein, die bei den Vorgängern fehlen:
- Stimulation der hepatischen Lipolyse: Glukagon aktiviert den Abbau von in der Leber gespeicherten Triglyceriden
- Erhöhung des Energieverbrauchs: Die glukagoninduzierte Thermogenese steigert den Grundumsatz
- Effekt auf braunes Fettgewebe: Förderung der Energiedissipation in Form von Wärme
Das Ergebnis ist ein Ansatz, der sich nicht darauf beschränkt, die Kalorienzufuhr zu senken, sondern aktiv den Energieverbrauch steigert — ein völlig neues Paradigma in der Peptidforschung für Adipositas.
Klinische Wirksamkeit: Die Daten im Vergleich
Gewichtsverlust
Die Daten stammen aus randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien an Populationen mit Adipositas oder Übergewicht mit Begleiterkrankungen.
| Verbindung | Studie | Höchstdosis | Dauer | Gewichtsverlust (%) |
|---|---|---|---|---|
| Semaglutid | STEP 1 | 2,4 mg/Wo. | 68 Wochen | -15,3 % |
| Semaglutid | STEP 5 | 2,4 mg/Wo. | 104 Wochen | -15,2 % |
| Tirzepatid | SURMOUNT-1 | 15 mg/Wo. | 72 Wochen | -22,5 % |
| Tirzepatid | SURMOUNT-2 | 15 mg/Wo. | 72 Wochen | -14,7 % (mit T2D) |
| Retatrutid | Phase 2 | 12 mg/Wo. | 48 Wochen | -24,2 % |
Das Ergebnis des dreifachen Agonisten ist aus zwei Gründen besonders bemerkenswert: Erstens wurde es nach nur 48 Wochen erzielt (gegenüber 68–72 bei den anderen Studien), wobei die Gewichtsverlustkurve noch kein Plateau zeigte; zweitens wurde die Höchstdosis in den Phase-3-Studien noch nicht optimiert.
Anteil der Teilnehmer mit Verlust von mindestens 10 %, 15 %, 20 %
| Schwelle | Semaglutid (STEP 1) | Tirzepatid (SURMOUNT-1) | Retatrutid (Phase 2, 12 mg) |
|---|---|---|---|
| mindestens 5 % | 86 % | 96 % | 100 % |
| mindestens 10 % | 69 % | 89 % | 93 % |
| mindestens 15 % | 51 % | 78 % | 83 % |
| mindestens 20 % | 32 % | 63 % | 63 % |
Diese Daten zeigen, dass Tirzepatid und der dreifache Agonist eine konsistentere Antwort liefern, mit höheren Anteilen an Personen, die klinisch bedeutsame Gewichtsverlustschwellen erreichen.
Anpassungssignale und Verträglichkeit
Anfängliche gastrointestinale Reaktionen
Alle drei Verbindungen teilen ein Profil von Körperreaktionen, das von gastrointestinalen Symptomen dominiert wird — eine direkte Folge des GLP-1-Agonismus und der Verlangsamung der Magenentleerung. Es sind Anpassungssignale, die sich in den meisten Fällen mit der Zeit abschwächen.
| Reaktion | Semaglutid 2,4 mg | Tirzepatid 15 mg | Retatrutid 12 mg |
|---|---|---|---|
| Übelkeit | 44 % | 31 % | 35 % |
| Durchfall | 30 % | 23 % | 22 % |
| Erbrechen | 24 % | 13 % | 18 % |
| Verstopfung | 24 % | 12 % | 12 % |
| Dyspepsie | 9 % | 9 % | 8 % |
Semaglutid zeigt tendenziell etwas höhere Raten von Übelkeit und Erbrechen, vermutlich wegen des fehlenden modulierenden Effekts des GIP, der bei Tirzepatid und dem dreifachen Agonisten die Übelkeit zu mildern scheint. Die Glukagon-Komponente von TRIPLE-G fügt keine signifikanten zusätzlichen gastrointestinalen Reaktionen hinzu.
Nicht-gastrointestinale Reaktionen
- Herzfrequenz: Alle drei verursachen einen leichten Anstieg (1–4 bpm), typisch für GLP-1-Agonisten.
- Pankreatitis: Seltenes, aber in allen Studien überwachtes Risiko; keine signifikanten Unterschiede zwischen den Verbindungen.
- Cholelithiasis: Das Risiko für Gallensteine steigt mit raschem Gewichtsverlust, unabhängig von der spezifischen Verbindung.
- Schilddrüsenreaktionen: In präklinischen Studien wurden C-Zell-Tumoren der Schilddrüse bei Nagern unter GLP-1-RA beobachtet. Beim Menschen nicht bestätigt, bleibt aber ein Warnhinweis.
Abbruchraten
| Verbindung | Abbruchrate |
|---|---|
| Semaglutid 2,4 mg | 7,0 % |
| Tirzepatid 15 mg | 6,2 % |
| Retatrutid 12 mg | 5,6 % |
TRIPLE-G zeigt die niedrigste Abbruchrate, was auf eine insgesamt mindestens gleichwertige Verträglichkeit hindeutet — trotz des zusätzlichen dritten Rezeptoragonismus.
Entwicklungsstand und Zulassungen
Semaglutid — Zugelassen und etabliert
- FDA: Zugelassen als Ozempic (2017, T2D) und Wegovy (2021, Adipositas)
- EMA: In beiden Indikationen zugelassen
- Post-Marketing-Erfahrung: Millionen behandelter Personen, gut charakterisiertes Sicherheitsprofil
- Orale Formulierung: Rybelsus (orales Semaglutid für T2D) bereits verfügbar
Tirzepatid — Zugelassen und expandierend
- FDA: Zugelassen als Mounjaro (2022, T2D) und Zepbound (2023, Adipositas)
- EMA: Als Mounjaro (T2D) zugelassen; Zepbound im europäischen Rollout
- Laufende Studien: Zusätzliche Indikationen für NASH/MASLD, obstruktive Schlafapnoe, Herzinsuffizienz
Retatrutid — Phase 3
- Status: Phase-3-Studien (TRIUMPH-Programm) laufend
- Verfügbarkeit: Bereits in Europa als Research-Grade-Verbindung für die wissenschaftliche Forschung zugänglich
- Laufende Studien: TRIUMPH-1 (Adipositas), TRIUMPH-2 (T2D), TRIUMPH-3 (Langzeiterhaltung), TRIUMPH-4 (kardiovaskuläre Endpunkte)
Dosierungsschemata und Titration
Alle drei Verbindungen erfordern eine schrittweise Titration, um die anfänglichen gastrointestinalen Reaktionen zu minimieren.
Semaglutid
- Start: 0,25 mg/Woche für 4 Wochen
- Eskalation: 0,5 mg → 1,0 mg → 1,7 mg → 2,4 mg (Zieldosis)
- Gesamte Titrationsperiode: ca. 16–20 Wochen
Tirzepatid
- Start: 2,5 mg/Woche für 4 Wochen
- Eskalation: 5 mg → 7,5 mg → 10 mg → 12,5 mg → 15 mg (Zieldosis)
- Gesamte Titrationsperiode: ca. 20–28 Wochen
Retatrutid
- Start: 0,5 mg/Woche für 4 Wochen (in der Phase-2-Studie)
- Eskalation: Das Protokoll sieht schrittweise Erhöhungen bis zur Zieldosis von 12 mg vor
- Die finalen Details des Titrationsprotokolls werden durch die Phase-3-Studien definiert
Effekte auf die Körperzusammensetzung
Einer der meistdiskutierten Aspekte in der Forschung zu GLP-1-RA ist das Verhältnis von verlorenem Fett zu verlorener Magermasse bei der Anwendung dieser Peptide.
Die „25 %-Regel”
Bei den meisten Ansätzen zur Gewichtsabnahme — Diät, Bewegung oder Peptide — bestehen etwa 25 % des verlorenen Gewichts aus Magermasse (Muskeln, Körperwasser, Knochenmasse), die restlichen 75 % aus Fettmasse. Dieses Verhältnis wurde auch bei Semaglutid in der STEP-1-Studie beobachtet.
Tirzepatid und die Verbesserung des Verhältnisses
Die Daten der SURMOUNT-1-Studie mit DEXA-Analyse deuten darauf hin, dass Tirzepatid die Magermasse etwas besser erhalten könnte, mit einem Fett/Mager-Verhältnis von etwa 80:20 bei den höchsten Dosen.
Retatrutid: Die Rolle des Glukagons
Die Glukagon-Komponente des dreifachen Agonisten ist besonders interessant für die Körperzusammensetzung. Glukagon:
- Stimuliert die Lipolyse bevorzugt im viszeralen Fettgewebe
- Fördert die Beta-Oxidation von Fettsäuren in der Leber
- Kann den Erhalt der Magermasse begünstigen durch die Steigerung des Energieverbrauchs (der Körper verbrennt mehr Fett und muss weniger Muskelprotein abbauen)
Obwohl die Phase-2-Daten vielversprechend sind, erfordert die definitive Bestätigung eines günstigeren Fett/Mager-Verhältnisses die vollständigen DEXA-Analysen der TRIUMPH-Studien.
Metabolische Vorteile über den Gewichtsverlust hinaus
Fettleber (MASLD/NASH)
| Verbindung | Reduktion Leberfett | Hinweise |
|---|---|---|
| Semaglutid | -30–40 % (STEP/SELECT) | Histologische NASH-Verbesserung |
| Tirzepatid | -50–55 % (SYNERGY-NASH) | NASH-Auflösung bei 74 % der Fälle |
| Retatrutid | Bis zu -86 % (Phase-2 MASLD) | Das höchste jemals dokumentierte Ergebnis |
Das Ergebnis des dreifachen Agonisten bei der Fettleber ist aussergewöhnlich und hängt wahrscheinlich mit dem direkten Effekt des Glukagons auf die Beta-Oxidation hepatischer Fettsäuren zusammen. Bestätigt sich dies in Phase 3, könnte es die erste wirklich wirksame Therapie für MASLD/NASH darstellen.
Lipidprofil
Alle drei Verbindungen verbessern das Lipidprofil, aber mit unterschiedlichen Mustern:
- Semaglutid: Triglycerid-Senkung (-15–20 %), moderate LDL-Senkung
- Tirzepatid: Triglycerid-Senkung (-25–30 %), HDL-Verbesserung
- Retatrutid: Triglycerid-Senkung (-30–35 %), stärkerer Effekt durch die Glukagon-Komponente
Kardiovaskulärer Schutz
Die SELECT-Studie hat gezeigt, dass Semaglutid 2,4 mg schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) um 20 % reduziert bei Personen mit Adipositas ohne Diabetes. Tirzepatid hat laufende CV-Studien (SURPASS-CVOT). Für den dreifachen Agonisten wird die TRIUMPH-4-Studie die kardiovaskulären Endpunkte untersuchen, aber die Ergebnisse werden erst in einigen Jahren verfügbar sein.
Verfügbarkeit und Format: Fertigpen vs. Lyophilisat
Semaglutid und Tirzepatid
Als zugelassene Moleküle sind Semaglutid und Tirzepatid in Europa auf Rezept erhältlich. Allerdings schränken der weltweite Versorgungsengpass, die hohen Kosten und Versicherungsbeschränkungen die Zugänglichkeit ein. Sie werden in Fertigpens geliefert, die zwar bequem sind, aber Konservierungsstoffe enthalten und deren Transport-/Lagerbedingungen nicht immer transparent sind.
Retatrutid (TRIPLE-G) — Lyophilisat
Der dreifache Agonist ist als lyophilisiertes Peptid (Pulver) für die Forschung verfügbar. Und das Lyophilisat-Format hat wichtige Vorteile gegenüber Fertigpens:
- Lagerung bei Raumtemperatur vor der Rekonstitution möglich
- Du stellst es selbst her mit bakteriostatischem Wasser — du weisst, dass es frisch ist
- Keine Konservierungsstoffe — reines Produkt
- Totale Kontrolle über die Qualität, geringere Kosten
Stell es dir vor wie den Unterschied zwischen Supermarkt-Sushi und frisch vor deinen Augen zubereitetem Sushi.
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Zusammenfassende Übersicht: Drei Generationen im Vergleich
| Parameter | 1. Gen: Semaglutid (Ozempic) | 2. Gen: Tirzepatid (Mounjaro) | 3. Gen: Retatrutid (TRIPLE-G) |
|---|---|---|---|
| Zielrezeptoren | GLP-1 | GLP-1 + GIP | GLP-1 + GIP + Glukagon |
| Entwickler | Novo Nordisk | Eli Lilly | Eli Lilly |
| Max. Gewichtsverlust | ~15–17 % | ~22–26 % | ~24–26 %+ |
| Klinische Phase | Zugelassen | Zugelassen | Phase 3 |
| Anwendung | Wöchentlich s.c. | Wöchentlich s.c. | Wöchentlich s.c. |
| Reduktion Leberfett | 30–40 % | 50–55 % | Bis zu 86 % |
| Format | Fertigpen | Fertigpen | Lyophilisat (Pulver) |
| MACE-Reduktion | -20 % (SELECT) | In Studie | In Studie |
Fazit
Der Vergleich zwischen Semaglutid, Tirzepatid und Retatrutid zeigt einen klaren evolutionären Weg: Jede Generation fügt rezeptorielle Komplexität und damit Wirksamkeit hinzu. Semaglutid bleibt das Molekül mit der grössten Menge an klinischen und Post-Marketing-Daten; Tirzepatid bietet das beste Verhältnis zwischen Wirksamkeit und aktueller Verfügbarkeit; TRIPLE-G verspricht, die Grenzen dessen neu zu definieren, was ein einzelnes Peptid leisten kann — mit potenziell einzigartigen Vorteilen für die Körperzusammensetzung und die Fettleber.
Für alle, die dieses Feld verfolgen, ist die Frage nicht mehr „ob” der dreifache Agonismus funktioniert, sondern „wie viel besser” er funktionieren wird, sobald die Daten der TRIUMPH-Studien vorliegen.
Referenzen
- Jastreboff AM, et al. “Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity.” N Engl J Med. 2022;387(3):205-216.
- Wilding JPH, et al. “Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity.” N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002.
- Jastreboff AM, et al. “Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial.” N Engl J Med. 2023;389(6):514-526.
- Lincoff AM, et al. “Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes.” N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232.
- Coskun T, et al. “LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist.” J Clin Invest. 2022.
- Sanyal AJ, et al. “Tirzepatide for Treatment of NASH.” N Engl J Med. 2024.
- Rosenstock J, et al. “Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes.” Lancet. 2023;402(10401):529-544.
Die in diesem Artikel enthaltenen Informationen dienen ausschliesslich Bildungs- und wissenschaftlichen Forschungszwecken. Sie stellen keine medizinische Beratung, Diagnose oder Behandlung dar. Konsultiere stets einen qualifizierten Gesundheitsexperten.
Häufig gestellte Fragen
Welches Peptid erzielt den grössten Gewichtsverlust?
Retatrutid erzielte in der Phase-2-Studie einen mittleren Gewichtsverlust von 24,2 % nach 48 Wochen — mit einer Kurve, die noch kein Plateau erreicht hatte. Tirzepatid erreichte 22,5 % nach 72 Wochen und Semaglutid 15,3 % nach 68 Wochen. Retatrutid ist damit der wirksamste Kandidat, obwohl er sich noch in Phase 3 befindet.
Was sind die Hauptunterschiede im Wirkmechanismus der drei Peptide?
Semaglutid wirkt auf einen Rezeptor (GLP-1), Tirzepatid auf zwei (GLP-1 und GIP) und Retatrutid auf drei (GLP-1, GIP und Glukagon). Der Glukagon-Agonismus bei Retatrutid fügt aktive Fettverbrennung und Thermogenese hinzu — der Körper verliert nicht nur durch weniger Essen, sondern verbrennt auch aktiv mehr Fett. Mehr zum Inkretinsystem.
Welches Peptid hat die besten Daten zur Fettleber?
Retatrutid zeigt die besten Ergebnisse bei der Fettleber mit einer Reduktion des Leberfetts um bis zu 86 % in der Phase-2-Studie. Tirzepatid erzielte 50-55 % Reduktion und Semaglutid 30-40 %. Der Vorteil von Retatrutid ist auf die direkte Wirkung der Glukagon-Komponente auf die hepatische Fettsäureoxidation zurückzuführen.
Was ist der Vorteil des Lyophilisat-Formats gegenüber Fertigpens?
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