Retatrutid — das wir in unserem Blog TRIPLE-G nennen, nach seinen drei G’s (GLP-1, GIP, Glukagon) — hat die Aufmerksamkeit der internationalen wissenschaftlichen Gemeinschaft durch beispiellose klinische Ergebnisse auf sich gezogen. In diesem Artikel analysieren wir die veröffentlichten Daten im Detail und beleuchten die Perspektiven des Phase-3-Programms.
Die Phase-2-Studie: Veröffentlichung im NEJM
Im Juni 2023 veröffentlichte das New England Journal of Medicine die Ergebnisse der von Jastreboff und Kollegen durchgeführten Phase-2-Studie. Für die wissenschaftliche Gemeinschaft war es ein Wendepunkt.
Studiendesign
- Typ: Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert
- Teilnehmer: 338 Erwachsene mit BMI grösser oder gleich 30, oder BMI grösser oder gleich 27 mit mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung
- Dauer: 48 Wochen Anwendung
- Behandlungsarme: Placebo, TRIPLE-G 1 mg, 4 mg (zwei Titrationsregime), 8 mg (zwei Regime) und 12 mg
- Primärer Endpunkt: Prozentuale Veränderung des Körpergewichts in Woche 24
- Wichtiger sekundärer Endpunkt: Prozentuale Veränderung in Woche 48
Ergebnisse zum Gewichtsverlust
Die Ergebnisse in Woche 48 haben alle Erwartungen übertroffen:
| Dosierung | Mittlerer Gewichtsverlust (%) | Personen mit mindestens 15 % Verlust | Personen mit mindestens 20 % Verlust |
|---|---|---|---|
| Placebo | -2,1 % | 3 % | 0 % |
| 1 mg | -8,7 % | 24 % | 9 % |
| 4 mg | -17,5 % | 63 % | 43 % |
| 8 mg | -22,8 % | 75 % | 63 % |
| 12 mg | -24,2 % | 83 % | 72 % |
Lies die letzte Zeile genau: Bei der Dosis von 12 mg haben fast drei Viertel der Teilnehmer 20 % oder mehr ihres Körpergewichts verloren. Um das einzuordnen: Eine Person mit 100 kg verliert im Durchschnitt 24 kg. Mit einem einzelnen Peptid. Keine Verbindung hat diese Zahlen jemals zuvor erreicht.
Die Kurve stoppt nicht
Ein besonders bedeutsamer Befund: In Woche 48 hatte die Gewichtsverlustkurve kein Plateau erreicht. Sie fiel weiter. Das deutet darauf hin, dass längere Anwendungszeiträume noch grössere Ergebnisse bringen könnten — ein Aspekt, der in den Phase-3-Studien untersucht wird.
Sekundäre metabolische Effekte
Neben dem Gewichtsverlust dokumentierte die Studie bedeutende Verbesserungen:
- HbA1c (glykiertes Hämoglobin, der Diabetesmarker): Signifikante Reduktion, wobei viele Personen mit Prädiabetes zu normalen Werten zurückkehrten
- Triglyceride: Reduktion um bis zu 40 % in der 12-mg-Gruppe
- Blutdruck: Mittlere Reduktion um 5–8 mmHg
- Taillenumfang: Mittlere Reduktion um 18 cm in der 12-mg-Gruppe
Achtzehn Zentimeter weniger Taillenumfang. In 48 Wochen. Mit einer einzigen Verbindung.
Sicherheitsprofil in Phase 2
Die häufigsten anfänglichen Reaktionen waren gastrointestinaler Natur und dosisabhängig:
- Übelkeit: 6–35 % (vs. 6 % Placebo)
- Durchfall: 6–22 % (vs. 10 % Placebo)
- Erbrechen: 0–18 % (vs. 0 % Placebo)
- Verstopfung: 6–12 % (vs. 6 % Placebo)
Die Abbruchraten aufgrund von Reaktionen waren niedrig (3–7 %) und vergleichbar mit denen von Semaglutid und Tirzepatid. Es wurden keine Fälle von Pankreatitis, medullärem Schilddrüsenkarzinom oder schweren kardiovaskulären Ereignissen gemeldet.
Diese Körperreaktionen sind gut dokumentierte Anpassungssignale: vorhersehbar, in den meisten Fällen vorübergehend und handhabbar mit einem angemessenen Protokoll aus schrittweiser Titration und ernährungstechnischer Unterstützung.
Das TRIUMPH-Programm: Phase 3
Eli Lilly hat ein ambitioniertes Phase-3-Studienprogramm mit dem Namen TRIUMPH (Triple Receptor Agonist In Underweight Management and Phenotyping of Health) gestartet, das vier Hauptstudien umfasst.
TRIUMPH-1: Adipositas ohne Diabetes
- Population: Erwachsene mit Adipositas (BMI grösser oder gleich 30) oder Übergewicht mit Begleiterkrankungen
- Ziel: Bestätigung der Wirksamkeit und Sicherheit des dreifachen Agonisten bei der Gewichtsreduktion
- Dauer: 72 Wochen Anwendung
- Geplante Teilnehmer: ~1.800
TRIUMPH-2: Übergewicht/Adipositas mit Typ-2-Diabetes
- Population: Erwachsene mit T2DM und BMI grösser oder gleich 27
- Ziel: Bewertung der Wirksamkeit auf glykämische Kontrolle und Gewichtsverlust
- Dauer: 52 Wochen
TRIUMPH-3: Langfristiges Gewichtsmanagement
- Design: Studie zur Gewichtserhaltung nach einer initialen Behandlungsphase
- Ziel: Bestimmung, ob der Gewichtsverlust aufrechterhalten wird und welche Strategien für das Langzeitmanagement optimal sind
TRIUMPH-4: Kardiovaskuläre Effekte
- Population: Erwachsene mit Adipositas und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung oder hohem Risiko
- Ziel: Bewertung der Reduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE)
- Dauer: Langzeitstudie (voraussichtlich 3–5 Jahre)
Studie zur Fettleber (MASLD)
Parallel zum TRIUMPH-Programm ist die Wirkung von TRIPLE-G auf die metabolisch assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD — früher als „Fettleber” oder NAFLD/NASH bekannt) von grossem Interesse.
In einer Substudie der Phase 2 mittels hepatischer Magnetresonanztomographie:
- Reduktion des Leberfetts: Bis zu 86 % in Woche 48 in der 12-mg-Gruppe
- Normalisierung: 90 % der Personen mit Ausgangssteatose erreichten normale Leberfettwerte (unter 5 %)
Diese Ergebnisse sind wahrscheinlich auf die Glukagon-Komponente des Retatrutids zurückzuführen, die die Fettsäureoxidation in der Leber stimuliert — praktisch gesagt: die Leber „verbrennt” das überschüssige Fett. Das ist ein Effekt, den Semaglutid und Tirzepatid nicht haben, und einer der einzigartigen Vorteile des dreifachen Agonismus.
Wie du mehr erfahren kannst
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Voraussichtlicher Zeitplan
| Meilenstein | Geschätztes Datum |
|---|---|
| Phase-2-Studie veröffentlicht | Juni 2023 |
| Beginn der TRIUMPH-Studien (Phase 3) | 2024 |
| Vorläufige Ergebnisse TRIUMPH-1 | 2026–2027 |
| Abschluss des TRIUMPH-Programms | 2027–2028 |
Fazit
Die klinischen Daten zum Retatrutid stellen einen qualitativen Sprung in der Adipositasforschung dar. Der in der Phase-2-Studie beobachtete Gewichtsverlust von 24,2 % — mit einer Kurve, die noch weiter fiel — deutet darauf hin, dass der dreifache Agonismus einen echten und messbaren Vorteil gegenüber Verbindungen mit einfachem und doppeltem Zielmolekül bietet.
Das TRIUMPH-Programm ist weit fortgeschritten und die vorliegenden Daten sind eindeutig vielversprechend. In der Zwischenzeit ist Retatrutid in Europa bereits als Forschungspeptid zugänglich — wer seine Eigenschaften studieren möchte, muss den Abschluss des regulatorischen Verfahrens nicht abwarten.
Referenzen
- Jastreboff AM, et al. “Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity.” N Engl J Med. 2023;389:514-526.
- Rosenstock J, et al. “Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes.” Lancet. 2023.
- Eli Lilly. “Lilly announces comprehensive Phase 3 clinical program for retatrutide.” Press release, 2024.
- ClinicalTrials.gov identifiers: NCT05929066, NCT05929079, NCT06101446.
Die in diesem Artikel enthaltenen Informationen dienen ausschliesslich Bildungs- und wissenschaftlichen Forschungszwecken.
Häufig gestellte Fragen
Wie viel Gewichtsverlust wurde in der Phase-2-Studie von Retatrutid erzielt?
In der im New England Journal of Medicine veröffentlichten Phase-2-Studie erzielte Retatrutid bei der 12-mg-Dosis einen mittleren Gewichtsverlust von 24,2 % nach 48 Wochen. 83 % der Teilnehmer verloren mindestens 15 % ihres Körpergewichts, und die Gewichtsverlustkurve hatte nach 48 Wochen noch kein Plateau erreicht.
Was ist das TRIUMPH-Studienprogramm?
TRIUMPH (Triple Receptor Agonist In Underweight Management and Phenotyping of Health) ist das Phase-3-Studienprogramm von Eli Lilly für Retatrutid. Es umfasst vier Hauptstudien: TRIUMPH-1 (Adipositas ohne Diabetes), TRIUMPH-2 (mit Typ-2-Diabetes), TRIUMPH-3 (Langzeitmanagement) und TRIUMPH-4 (kardiovaskuläre Endpunkte).
Wie wirkt Retatrutid auf die Fettleber?
In einer Substudie der Phase 2 erzielte Retatrutid bei der 12-mg-Dosis eine Reduktion des Leberfetts um bis zu 86 %. 90 % der Personen mit Ausgangssteatose erreichten normale Leberfettwerte. Dieser aussergewöhnliche Effekt wird auf die Glukagon-Komponente zurückgeführt, die die Fettsäureoxidation in der Leber direkt stimuliert. Zum Vergleich mit anderen Peptiden siehe unseren Vergleichsartikel.
Welche Nebenwirkungen wurden in den Retatrutid-Studien beobachtet?
Die häufigsten Reaktionen waren gastrointestinaler Natur: Übelkeit (6-35 %), Durchfall (6-22 %), Erbrechen (0-18 %) und Verstopfung (6-12 %). Die Abbruchraten waren niedrig (3-7 %) und vergleichbar mit Semaglutid und Tirzepatid. Es wurden keine Fälle von Pankreatitis oder schweren kardiovaskulären Ereignissen gemeldet. Mehr dazu in unserem Artikel über GLP-1-Nebenwirkungen.
Wann werden die Phase-3-Ergebnisse von Retatrutid erwartet?
Die vorläufigen Ergebnisse der TRIUMPH-1-Studie werden für 2026-2027 erwartet, der Abschluss des gesamten TRIUMPH-Programms für 2027-2028. In der Zwischenzeit ist Retatrutid bereits als Forschungspeptid in Europa zugänglich für alle, die seine Eigenschaften studieren möchten.
